• hálapénz
    • Hálapénz vagy copayment: ki fizessen a gyógyításért?

      Hálapénz vagy copayment: ki fizessen a gyógyításért?

    • Évekbe telik a hálapénz rendszerének megszüntetése

      Évekbe telik a hálapénz rendszerének megszüntetése

    • Központosított várólista és paraszolvencia

      Központosított várólista és paraszolvencia

  • kórházadósság
    • Adósságrendezés: az OEP utal, a KEHI ellenőriz

      Adósságrendezés: az OEP utal, a KEHI ellenőriz

    • Két és fél havi tartozásra elég a pénz

      Két és fél havi tartozásra elég a pénz

    • Unpaid doctors, hospital suppliers

      Unpaid doctors, hospital suppliers

  • hőség
    • Okos barnulás tanácsokkal, okos telefonnal

      Okos barnulás tanácsokkal, okos telefonnal

    • Hogyan használjuk kánikulában a klímát?

      Hogyan használjuk kánikulában a klímát?

    • Ha jön a kánikula. Mire figyeljünk?

      Ha jön a kánikula. Mire figyeljünk?

Az inkretin hatás

Címoldal - szakmai 2008.10.14 01:00 Forrás: Weborvos

A diabétesz-kezelés megoldatlan kérdései új lehetőségek kutatását indították el.

A 2-es típusú cukorbetegséget az inzulinrezisztencia, valamint az inzulint termelő béta-sejtek működésének folyamatos csökkenése jellemzi. Ezért jelent nagy előrelépést az ún. inkretinomimetikumok közé tartozó exenatid klinikai használatba kerülése, mivel az exenatid a vércukorszinttől függően fokozza a pancreas beta sejtjeinek inzulinszekrécióját, azonnal és tartósan csökkenti mind a postprandiális, mind az éhomi vércukorszintet és a legfrissebb adatok szerint a béta-sejtek működését helyreállító hatással is rendelkezik.


A 2-es típusú cukorbetegség kezelése az elmúlt évtizedben bevezetett új készítmények ellenére sem tekinthető megoldottnak. Az orális szerek hatékonysága a betegség progresszív természete és az inzulintermelés fokozatos kimerülése folytán időben behatárolt. Az inzulinterápia bevezetése a kezelés bonyolultságától és a rendszeres vércukor-önellenőrzéstől való félelem miatt gyakran késik. Számos készítmény alkalmazását ellenjavallatok és a mellékhatások korlátozzák. A rendelkezésre álló szerekkel az inzulintermelő béta-sejtek mennyiségének és funkciójának csökkenése nem akadályozható meg. Jelentős probléma, hogy az antidiabetikus készítmények alkalmazása esetenként a hypoglykaemia szignifikáns kockázatával jár.

Mindezek következtében a glykaemiás kontroll a betegek jelentős részében nem valósul meg, a terápiás HbA1c célértéket csak kis számban érik el, ami pedig a diabeteses szövődmények megakadályozása szempontjából alapvető fontosságú lenne. Ugyanakkor az alkalmazott kezelések mellett is a betegek nagy részében étkezés után kifejezett (postprandialis) vércukoremelkedés igazolható, amely önálló kardiovaszkuláris rizikótényező.


A jelenleg rendelkezésre álló legtöbb vércukorcsökkentő tablettás és inzulinkészítményre is jellemző, hogy alkalmazásuk mellett vagy testsúlygyarapodás következik be, vagy legfeljebb az addigi testsúly változatlan marad. Mivel a 2-es típusú cukorbetegek mintegy 90%-ban túlsúlyosak vagy elhízottak, a súlygyarapodás vérnyomásemelkedést, a vérzsírok kedvezőtlen alakulását és az anyagcserehelyzet további romlását, összességében az atherogen kockázat fokozódását eredményezheti.


E megoldatlan kérdések új kezelési lehetőségek kutatását indították el. A kutatások az úgynevezett DPP-4 enzim gátlása, a GLP-1 analógok illetve a GLP-1 agonisták irányába indultak el. Ez utóbbi csoport első és egyetlen képviselője az exenatid, (úgynevezett incretin-mimetikum, azaz a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában komplex szerepet játszó glukagon-szerű peptid (GLP-1) hatását utánzó anyag) előállításához vezetett.

Az arizonai sivatagban élő, évente 4-5-ször táplálkozó gyíkfajta (Gila Monster) nyálában található természetes anyag (exendin-4) szintetikus változata az exenatid (a Byetta hatóanyaga) a GLP-1 számos antihyperglikémiás tulajdonságával rendelkezik. Az exenatid aminosavsorrendje részben megegyezik a humán GLP-1 aminosavszekvenciájával. Az exenatidról kimutatták, hogy in vitro kötődik a humán GLP-1 receptorhoz és aktiválja azt, ugyanakkor a GLP-1 lebontását végző dipeptidil peptidáz 4 enzimmel szemben rezisztens, így napi 2x-i subcutan injekciós adagolással alkalmassá vált a 2-es típusú cukorbetegség kórlefolyásában jellegzetesen csökkent GLP-1 elválasztás tartós, farmakológiai dózisú pótlására és ezáltal a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. J

elenleg hozzáférhetőek már a DPP-4 enzimet gátló terápiák is, azonban a közelmúltban az EASD-n közzétett, egy hónapos klinikai vizsgálat rávilágít a két készítménycsoport hatásmechanizmusának markáns különbségeire. Az exenatid alkalmazását jelentősebb inzulinelválasztást fokozó hatás, jelentősebb glukagon gátlás, valamint a posztprandiális vércukorszint hatékonyabb csökkentése jellemezte. Mindezek mellett az exenatid csökkenti az étvágyat, lassítja a gyomor ürülését és használata mellett csökken a táplálékbevitel. Ezeknek a tulajdonságoknak is köszönhető, hogy míg a DPP-4 gátló készítmények nem befolyásolják érdemben a beteg testsúlyát, addig az exenatid jelentős és progresszív súlycsökkenést eredményez.


Az exenatid a vércukorszinttől függően fokozza a hasnyálmirigy ß-sejtjeinek inzulinszekrécióját. A vércukorszint csökkenésével együtt azonban az inzulinszekréció is csökken, ezért alkalmazása során a hypoglykaemia kockázata jelentősen kisebb. Az exenatid csökkenti a 2-es típusú diabetesben kórosan megemelkedett glukagon-szekréciót. Az alacsonyabb glukagonszint csökkent hepatikus glukóz-kibocsátáshoz vezet. Az exenatid azonban nem rontja a hypoglykaemiára bekövetkező normális glukagonválaszt és a többi hormonreakciót. Az exenatid lassítja a gyomor ürülését, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glukóz keringésbe kerülésének ütemét. Mindezen komplex hatások következtében javítja a glikémiás kontrollt, mivel azonnal és tartósan csökkenti mind a postprandiális, mind az éhomi vércukorszintet 2-es típusú diabetesben. Az exenatid kezelés az étvágycsökkenés és jóllakottságérzés növelése révén csökkenti a táplálékbevitelt, aminek következtében alkalmazása során a betegek testsúlya konzekvensen és progresszíven csökken.


Az exenatiddal végzett farmakodinámiás vizsgálatok az inzulinszekréció első fázisának helyreállását és az inzulinszekréció második fázisának, valamint a béta-sejt funkció egyéb paramétereinek javulását igazolták.


Állatkísérletekben megfigyelték az exenatid béta-sejt proliferációt és differenciálódást elősegítő, illetve a béta sejt pusztulást (apoptosis) gátló hatását, amelyek együttesen a béta-sejttömeg növekedését eredményezték.


KLINIKAI VIZSGÁLATI ADATOK
A Byetta (exenatid) hatékonyságát és biztonságosságát a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében 3945 beteg részvételével számos klinikai vizsgálatban igazolták; a placebo kontrollált, randomizált, multicentrikus, hármas vak, 30 hétig tartó vizsgálatokban az exenatid kevés mellékhatást okozva, testsúlycsökkentés mellett szignifikánsan csökkentette a HbA1c-szintet sulfonylurea és/vagy metformin terápiával nem kielégítő anyagcserehelyzetű 2-es típusú cukorbetegek esetében.
Ezen klinikai vizsgálatok hosszú távú (3-3,5 éves) nyílt kiterjesztésében a glykaemiás kontroll tartós javulását, progresszív testsúlycsökkenést, valamint néhány cardiovascularis kockázati tényező (lipidek, diasztolés vérnyomásértékek) és a cukorbetegséghez társuló májkárosodást jelző májfunkciós értékek kedvező változását igazolták.


ÖSSZEHASONLÍTÓ VIZSGÁLATOK INZULINNAL
A kombinált orális antidiabetikus kezelés mellett nem kielégítő anyagcserehelyzetű 2-es típusú cukorbetegek esetében a terápia bázis inzulinnal történő kiegészítése a leggyakoribb következő lépés. Bár az inzulinkezelés bevezetése után az anyagcserehelyzet általában javul, a postprandialis hyperglykaemia nem mindig kontrollálható megfelelően és a kezelést testsúlynövekedés és a hypoglykaemiák gyakoriságának fokozódása is nehezítheti.


A vizsgált 2-es típusú cukorbetegek esetében az orális antidiabetikum mellé adott exenatid illetve glargin inzulin terápia a HbA1c -szintet azonos mértékben csökkentette egy 26 hetes vizsgálat során. Az exenatid terápia mellett a postprandialis vércukorszint csökkenés volt kifejezettebb, kevesebb volt az éjszakai hypoglykaemiák száma, csökkent a testsúly, míg gastrointestinalis mellékhatások gyakrabban fordultak elő. A bedtime glargin inzulin kezelés hatására az éhomi vércukorszint csökkent kifejezettebben és kevesebb volt a napközben észlelt hypoglykaemiák száma. A vizsgálat végére a testsúly átlaga az exenatid csoportban 2,3 kg-mal csökkent, míg a glargin csoportban 1,8 kg-mal nőtt. A két csoport közötti testsúly különbség a kezelés 2. hetében már jelentkezett és a vizsgálat végéig szignifikáns maradt (a különbség 4,1 kg az exenatid kezelés javára). Ezen eredmények alapján az exenatid terápia alternatív lehetőséget jelenthet a bázis inzulinhoz képest a kombinált orális antidiabetikummal kezelt 2-es típusú cukorbetegek terápiájának kiegészítésénél.


Exenatid kezeléssel a premix aszpart inzulinterápiához hasonló HbA1c-szint csökkenést lehetett elérni metformin és sulphonylurea kezeléssel nem kielégítő anyagcserehelyzetű 2-es típusú cukorbetegek esetében, az1 évig tartó, összehasonlító vizsgálatban. Az exenatid terápia mellett a postprandialis glykaemias kontroll jobb volt az aszpart inzulinhoz képest és a betegek testsúlya csökkent a terápia alatt. A terápia során az exenatid kezelésben részesülők testsúlya folyamatosan csökkent, míg az inzulinterápiában részesülők híztak. A két csoport közötti átlagos testsúlykülönbség már a kezelés második hetében szignifikáns volt, az 52. héten a különbség 5,5±0,2 kg volt. Az aszpart inzulinkezelés mellett kevesebb gastrointestinális mellékhatás jelentkezett.


Az eredmények alapján az exenatid terápia az inzulinkezelés alternatívája lehet kombinált orális antidiabetikus kezelés mellett nem kielégítő anyagcserehelyzetű 2-es típusú cukorbetegek esetében.


ÖSSZEFOGLALÁS
Az incretin-mimetikus hatású, glukagonszerű peptid (GLP)-1 receptor agonista exenatid (Byetta) a 2-es típusú diabetes kezelésének új, hatékony eszköze. Hatásmechanizmusa összetett, a prandialis inzulinelválasztás vércukorszint-függő (glukóz-dependens) serkentése mellett gátolja a kórosan emelkedett glukagonszekréciót, lassítja a gyomorürülést, a teltségérzés fokozásával csökkenti a táplálékfelvételt, és elősegíti a súlyleadást.


Igazolták béta-sejt működést javító és a kardiovaszkuláris rizikófaktorokat (testsúly, postprandialis hyperglikémia, lipidek és vérnyomás) előnyösen befolyásoló tulajdonságát is.
Biztonságos használatát, a kezelés során elért tartós glykaemiás kontrollt illetve progresszív testsúlycsökkenést hosszabb távú, már 3-3,5 éves, követéses vizsgálatok is alátámasztják. A 2 éves exenatid kezelés során a 2-es típusú cukorbetegségben nagyon gyakori, nem alkoholos eredetű zsírmájhoz társuló májfunkciós eltérések is szignifikánsan javultak. (A klinikai vizsgálatokban elért testsúlycsökkenés az addig folytatott életmód és diétás szokások megváltoztatása nélkül volt elérhető.)


Számottevő mellékhatásként csak a gastrointestinális mellékhatások (hányinger, hányás) jelentkeztek, melyek általában enyhék-közepesek és átmeneti jellegűek.


Alkalmazása orális antidiabetikus kezeléssel kombinációban javasolt, olyan túlsúlyos/elhízott betegeknél, akiknél az orális készítmény(ek) maximálisan tolerálható adagjaival nem biztosítható a megfelelő vércukorszint. Az exenatid terápia az inzulinkezelés elkezdésének alternatíváját jelenti az anyagcsere helyzet rendezésére. Így a betegek emocionális aggályai miatt általában késve kezdett végleges inzulin terápia bevezetése az exenatid által biztosított előnyös anyagcsere helyzet és testsúlycsökkenés mellett kitolható. Továbbá az inzulin kezelés mellett a hypoglykaemiától és a testsúlygyarapodástól való félelem miatt az inzulin gyakran aluldozírozott, amely hozzájárul a nem megfelelő glikémiás kontrollhoz.


Alkalmazása az inzulinnál egyszerűbb, fix dózisban történik és adagolásához nem szükséges a beadásonkénti vércukor-önellenőrzés végzése és a dózis titrálása. A kezelés monitorozásához sem szükséges gyakori vércukorellenőrzés.
Bázis és premix analóg inzulinkezeléssel összehasonlítva a Byetta kezelés során szignifikánsan jobb postprandialis vércukorkontroll érhető el. Ugyanakkor alkalmazás idején a megfelelő vércukorbeállítást korlátozó és potenciálisan súlyos kockázatot jelentő hypoglykaemia előfordulásával kevésbé kell számolni. (Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemiák számának növekedése csak sulfonylureaval való együttadáskor fordult elő, és a sulfonylurea dózisának csökkentésével elhanyagolhatóvá vált.)


Az exenatid kezelés további fontos előnye, - ellentétben az inzulinkezeléssel -, hogy a betegek testsúlya is rendszerint csökken, ami a cukorbetegek magas kardiovaszkuláris kockázata miatt különösen releváns klinikai szempont.


Állatkísérletekben megfigyelték az inzulin termelő sejttömeg megőrzését és mennyiségének növekedését, illetve humán adatok támogatják a ß-sejt funkció javulását, amely potenciálisan a 2-es típusú cukorbetegség progressziójának késleltetését, esetleg kimenetelének javulását eredményezheti (ennek további bizonyítására humán vizsgálatok folyamatban vannak).

Lapszemle

Legolvasottabb cikkeink